Ein erfahrener Chemiker schaut sich einen vorgeschlagenen Syntheseweg an und sagt innerhalb kürzester Zeit, dass er nicht funktionieren wird. Nicht, weil er etwas berechnet hätte. Er sieht es einfach. Genau diese Art von Urteilsvermögen versuchten Forschende der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne EPFL Maschinen beizubringen. Und allem Anschein nach ist es ihnen gelungen.
Das Ergebnis ist das System Synthegy, das in der renommierten Fachzeitschrift Matter beschrieben wird. Dabei handelt es sich um ein Werkzeug, das traditionelle Computeralgorithmen zur Planung chemischer Synthesen mit großen Sprachmodellen verbindet. Chemiker können Anweisungen in einfachem Tschechisch oder Englisch eingeben und erhalten geordnete Verfahrensvorschläge samt einer Erklärung, warum der jeweilige Ansatz sinnvoll ist.
Das Entwerfen von Molekülen gehört zu den schwierigsten Aufgaben der Chemie. Jede Verbindung, ob Arzneimittel oder fortschrittliches Material, erfordert eine sorgfältig durchdachte Abfolge von Reaktionen. Chemiker gehen dabei üblicherweise rückwärts vor: Sie beginnen mit dem Zielmolekül und suchen nach einfacheren Ausgangsstoffen und durchführbaren Reaktionswegen. Dieser Ansatz wird als Retrosynthese bezeichnet.
Computerwerkzeuge können heute riesige chemische Räume durchsuchen und Hunderte mögliche Verfahren vorschlagen. Das Problem bestand darin, dass sie diese nicht bewerten konnten. Sie konnten sie nicht danach ordnen, was ein erfahrener Fachmann tatsächlich wählen würde. Filter und festgelegte Regeln halfen zwar, doch jede Änderung der Strategie erforderte eine Neuprogrammierung des Codes. Stundenlange Arbeit statt weniger Minuten.
Wie funktioniert Synthegy
Das System arbeitet in zwei Phasen. Zunächst erzeugt traditionelle Retrosynthese-Software mögliche Synthesewege und greift dabei auf riesige Reaktionsdatenbanken und jahrzehntelange Forschung zurück. Anschließend kommt das Sprachmodell ins Spiel. Jeder vorgeschlagene Syntheseweg wird in eine Textform umgewandelt. Das Modell liest ihn und vergleicht ihn mit der Anweisung, die der Chemiker zu Beginn eingegeben hat. Zum Beispiel: Vermeide Schutzgruppen oder Bilde den Cyclohexanring so früh wie möglich. Synthegy bewertet und ordnet jeden Syntheseweg und erklärt seine Entscheidung.
Die Bewertung von 60 vorgeschlagenen Synthesewegen dauert ungefähr 12 Minuten und kostet rund 2 bis 3 Dollar an Rechenkapazität. Das ist eine erhebliche Verkürzung gegenüber den Stunden, die dies früher dauerte.
„Bei der Entwicklung von Werkzeugen für Chemiker kommt es stark auf die Benutzeroberfläche an. Frühere Werkzeuge stützten sich auf umständliche Filter und Regeln“, sagt Andres M. Bran, der Erstautor der Studie. „Mit Synthegy geben wir Chemikern die Möglichkeit, einfach zu sprechen, wodurch sie wesentlich schneller vorankommen und mit komplexeren Syntheseideen arbeiten können.“
Das System denkt auch auf der Ebene der Elektronen
Die Retrosynthese ist nur die eine Hälfte der Geschichte. Mit derselben Logik befasst sich Synthegy auch mit Reaktionsmechanismen, also mit der detaillierten Beschreibung, wie eine Reaktion durch die Bewegung von Elektronen Schritt für Schritt abläuft.
Gerade Mechanismen helfen Chemikern zu verstehen, warum eine Reaktion funktioniert, und nicht nur, was dabei entsteht. Synthegy zerlegt Reaktionen in elementare Elektronenbewegungen, und das Sprachmodell beurteilt jeden einzelnen Schritt. Der Chemiker kann zusätzlichen Kontext angeben: die Temperatur, eine Hypothese zu einem bestimmten Reaktionsweg oder die Reaktionsbedingungen. Das Modell berücksichtigt diese Angaben.
„Die Verknüpfung von Syntheseplanung und Mechanismen ist äußerst spannend: Normalerweise nutzen wir Mechanismen, um neue Reaktionen zu entdecken, die es uns ermöglichen, neue Moleküle zu synthetisieren“, sagt Bran. „Unsere Arbeit überbrückt diese Bereiche rechnerisch mithilfe einer einheitlichen Benutzeroberfläche in natürlicher Sprache.“
Wie Synthegy im Vergleich mit Fachleuten abschnitt
Das Team der EPFL wollte es nicht bei internen Tests belassen. Es führte eine Doppelblindstudie mit 36 Chemikern durch. Diese erhielten jeweils zwei vorgeschlagene Synthesewege für dasselbe Zielmolekül und sollten angeben, welcher davon der vorgegebenen Anweisung besser entsprach.
Anschließend verglich das Team ihre Entscheidungen mit denen von Synthegy. Bei 368 gültigen Bewertungen stimmte das System in 71,2 % der Fälle mit den Fachleuten überein. Kein perfektes Ergebnis, aber hoch genug, um kein Zufall zu sein. Die Autoren der Studie schließen daraus, dass das Modell tatsächlich wichtige Denkprozesse erfasst und nicht nur oberflächliche Merkmale des Textes.
Vor dieser Untersuchung hatte niemand nachgewiesen, dass ein Sprachmodell Hunderte mehrstufige Synthesewege anhand einer vorgegebenen Strategie bewerten und in mehr als der Hälfte der Fälle mit menschlichen Fachleuten übereinstimmen kann.
Auch Synthegy hat seine Schwächen
Neben den oben genannten Aspekten weist das System auch deutliche Schwächen auf. Kleinere Sprachmodelle erzielen Ergebnisse, die kaum besser als der Zufall sind. Synthegy funktioniert nur mit den größten und teuersten Modellen. Manchmal verwechselt das Modell die Reaktionsrichtung, was zu falschen Schlussfolgerungen über die Durchführbarkeit führt. Bei Verfahren mit mehr als 20 Schritten ist das System zudem nicht mehr in der Lage, den Ablauf sinnvoll nachzuverfolgen.
Darüber hinaus stammt der genannte Wert von 71,2 % aus einem konkreten Ausschnitt des Problems. Die bewerteten Synthesewegpaare umfassten 6 bis 15 Schritte und wurden anhand eines einzigen Typs strategischer Anweisung beurteilt. Wie gut das System bei kürzeren Verfahren oder anders formulierten Anweisungen abschneidet, wurde bislang nicht untersucht.
Warum dies ein anderer Ansatz ist
Die meisten Debatten über künstliche Intelligenz in der Chemie drehen sich um die Generierung: KI entwirft Strukturen, KI sagt Eigenschaften voraus. Synthegy geht in eine Richtung, in der Sprachmodelle die Chemie nicht erzeugen, sondern bewerten.
Traditionelle Software tut das, was sie am besten kann: Sie durchsucht riesige Möglichkeitsräume. Das Sprachmodell tut das, was es am besten kann: Es liest, versteht den Kontext und gleicht ihn mit der Anweisung ab. So entsteht ein Werkzeug, das einen Teil dessen erfassen kann, was im Labor als Erfahrung bezeichnet wird. Für Doktoranden bedeutet dies den Zugriff auf den Instinkt eines erfahrenen Chemikers mit nur einer einzigen Eingabe. Für Forschungslabore verkürzt es den Weg von der Idee zu einer überprüften Synthesestrategie.
