Stellen Sie sich vor, Ihre DNA sei wie eine riesige Bibliothek voller Buchstaben, in der sich zahlreiche kleine Veränderungen verbergen – sogenannte Varianten. Jeder Mensch hat Zehntausende davon, und die meisten sind harmlos, wie ein kleiner Druckfehler in einem Buch, der nichts verändert. Doch gelegentlich taucht eine Variante auf, die für ordentliches Chaos sorgt und beispielsweise eine seltene Krankheit verursacht. Wie lassen sich diese problematischen Varianten in diesem riesigen Stapel finden? Hier kommt ein neues KI-Modell namens popEVE ins Spiel, das von Wissenschaftlern der Harvard Medical School entwickelt wurde. Es ist wie ein Superdetektiv, der das Genom durchsucht und sagt: „Diese Variante ist harmlos, aber diese hier könnte echte Probleme verursachen!“
Das Modell popEVE kann für jede Variante im Genom eines Patienten einen Wert berechnen – also die Wahrscheinlichkeit, dass genau diese Veränderung eine Krankheit verursacht. Es handelt sich nicht nur um eine Schwarz-Weiß-Entscheidung darüber, ob eine Variante schädlich oder harmlos ist, sondern vielmehr um eine kontinuierliche Skala, auf der die Varianten von harmlosen Veränderungen bis hin zu solchen eingeordnet werden, die zu schweren Erkrankungen oder sogar zum Tod im Kindes- oder Erwachsenenalter führen können. Die Wissenschaftler beschrieben dies in der Fachzeitschrift Nature Genetics und zeigten, dass popEVE mehr als 100 neue Veränderungen gefunden hat, die für nicht diagnostizierte seltene genetische Erkrankungen verantwortlich sind. Das ist, als würde man verlorene Schätze im genetischen Meer finden!
Wie entstand popEVE und was kann es?
Alles begann mit dem Modell EVE, das vor einigen Jahren im Labor von Debora Marks entwickelt wurde. EVE lernt aus umfassenden evolutionären Informationen verschiedener Arten – es zieht Lehren daraus, wie sich Mutationen in der Natur über Artengrenzen hinweg verhalten. Doch EVE hatte eine Schwachstelle: Es konnte Varianten in verschiedenen menschlichen Genen nicht ohne Weiteres miteinander vergleichen. Deshalb ergänzten die Wissenschaftler, darunter Rose Orenbuch, das Modell um zwei neue Komponenten. Die erste ist ein großes Sprachmodell für Proteine (Large Language Protein Model), das aus den Sequenzen der Aminosäuren lernt, aus denen Proteine bestehen. Die zweite sind Daten aus der menschlichen Bevölkerung, die die natürliche genetische Variabilität erfassen.
Dadurch erkennt popEVE nicht nur, wie sich eine Variante auf die Funktion eines Proteins auswirkt, sondern auch, welche Bedeutung sie für die allgemeine Gesundheit eines Menschen hat. Debora Marks, Professorin für Systembiologie am Blavatnik Institute der HMS, erklärt, das Ziel sei gewesen, ein Modell zu entwickeln, das Varianten nach der Schwere der Erkrankung einordnet und einen klinisch aussagekräftigen Blick auf das Genom eines Patienten ermöglicht. Und wissen Sie was? Es funktioniert! Bei Tests mit bekannten Varianten und Fallstudien unterschied popEVE erfolgreich zwischen pathogenen (krankheitsverursachenden) und benignen (harmlosen) Varianten. Es konnte gesunde Menschen von Menschen mit schweren Entwicklungsstörungen unterscheiden, bestimmen, ob eine Variante zum Tod im Kindes- oder Erwachsenenalter führt, und sogar erkennen, ob eine Variante vererbt wurde oder zufällig entstanden ist – und das ohne Informationen über die Eltern.
Besonders bemerkenswert ist, dass das Modell keine Verzerrung gegenüber Menschen aus genetisch unterrepräsentierten Gruppen aufweist und die Anzahl pathogener Varianten nicht überschätzt. Rose Orenbuch erklärt, dass es Informationen zwischen verschiedenen Arten und innerhalb der menschlichen Bevölkerung kombiniert und so ein klares Bild von den Auswirkungen einer Variante auf die Physiologie vermittelt.
Entdeckung neuer Gene dank popEVE
Die Wissenschaftler wandten popEVE auf eine Gruppe von etwa 30.000 Patienten mit schweren Entwicklungsstörungen an, die bislang keine Diagnose erhalten hatten. Diese Erkrankungen schienen genetisch bedingt und durch eine einzelne Variante verursacht zu sein, doch niemand hatte diese Variante gefunden. PopEVE lieferte in etwa einem Drittel der Fälle eine Diagnose! Und das Beste: Es identifizierte Varianten in 123 Genen, die mit Entwicklungsstörungen in Verbindung stehen und zuvor nicht bekannt waren. Davon wurden inzwischen 25 Gene von anderen Laboren als Ursachen dieser Störungen bestätigt.
Nun arbeitet das Team daran, popEVE in die Praxis zu bringen. Es kooperiert mit Organisationen wie der Children’s Rare Disease Collaborative am Boston Children’s Hospital. Eine Klinik am Centro Nacional de Análisis Genómico in Barcelona nutzt popEVE bereits zur Interpretation von Varianten bei Patienten und konnte damit mehrere seltene Erkrankungen diagnostizieren.
Wie geht es mit popEVE weiter?
Die Wissenschaftler integrieren die Bewertungen von popEVE derzeit in Datenbanken wie ProtVar und UniProt, damit Wissenschaftler auf der ganzen Welt sie nutzen können. Das Modell ist online über ein Portal verfügbar, auf dem sich Varianten in Diagrammen anzeigen lassen. Rose Orenbuch ist begeistert vom Potenzial für Patienten, die mit herkömmlichen Methoden keine Diagnose erhalten haben – popEVE hat bereits zahlreiche Kandidatengene außerhalb der bekannten Krankheitsgene gefunden.
Dieses Modell könnte nicht nur Diagnosen beschleunigen, sondern auch die Tür zu neuen Medikamenten öffnen, indem es zeigt, wo in der Genetik nach Angriffspunkten für Therapien gesucht werden sollte.
