KI entwickelt Viren, die resistente Bakterien zerstören

Wissenschaftler des Arc Institute haben einen Durchbruch im Bereich der künstlichen Intelligenz und Biologie erzielt. Mithilfe der Evo-Modelle schufen sie die ersten vollständig funktionsfähigen synthetischen Genome bakterieller Viren, die als Phagen bekannt sind. Diese Genome basieren auf dem historischen Phagen ΦX174, der 5 386 Nukleotide umfasst und 11 Gene codiert. Dieser Phage war 1977 dank Fred Sanger und seinem Team das erste sequenzierte Genom und 2003 dank Craig Venter das erste chemisch synthetisierte Genom. Nun, im Jahr 2025, dient er als Grundlage für KI-gestütztes Design, was einen Wandel vom Lesen und Schreiben von DNA hin zu ihrer gezielten Gestaltung darstellt.

Wahl von ΦX174 als Grundlage

Der Phage ΦX174 wurde aufgrund seiner Größe ausgewählt, die an der Grenze dessen liegt, was die derzeitigen Kosten der DNA-Synthese erlauben. Seine Gene überlappen sich, was das Design erschwert, da Veränderungen in einer Region mehrere Proteine gleichzeitig beeinflussen. Das Genom enthält regulatorische Elemente sowie Sequenzen für die Replikation und Verpackung in Wirtszellen. Die Wissenschaftler, darunter Samuel King und Brian Hie, entwickelten ein eigenes Werkzeug zur Genannotation, das alle 11 Gene identifizieren kann, im Gegensatz zu Standardmethoden, die nur sieben finden. Dieses Werkzeug diente dazu, Tausende generierter Sequenzen zu filtern, wobei mindestens sieben Proteinübereinstimmungen mit dem natürlichen ΦX174 erhalten bleiben mussten.

Feinabstimmung des Evo-Modells zur Generierung von Genomen

Das Evo-Modell wurde ursprünglich anhand von Millionen von Phagengenomen trainiert, doch für diesen Zweck stimmten die Wissenschaftler es anhand eines Datensatzes mit 14 466 Sequenzen aus der Familie der Microviridae fein ab, die mit einer Identität von 99 % gruppiert waren. Dadurch konnten Sequenzen erzeugt werden, die ΦX174 ähnelten, aber eine ausreichende Variabilität aufwiesen. Die Wissenschaftler passten die Eingabeaufforderungen und Stichprobenparameter sorgfältig an, um ein Gleichgewicht zwischen Ähnlichkeit und Neuartigkeit zu erreichen. Von 302 Entwürfen wurden 285 chemisch synthetisiert und im Bakterium Escherichia coli C getestet. Sechzehn davon erwiesen sich als lebensfähig und wiesen gegenüber den nächstverwandten natürlichen Genomen 67 bis 392 Mutationen auf. Evo-Φ2147 besitzt beispielsweise 392 Mutationen und eine Nukleotididentität von 93 % mit dem Phagen NC51, was ihn zu einem Kandidaten für eine neue Art macht.

Prüfung der Funktionsfähigkeit und Wirtsspezifität

Für die Tests entwickelten die Wissenschaftler eine Methode, die auf der Hemmung des Bakterienwachstums in einem 96-Well-Format basiert. Die synthetischen Genome wurden mithilfe der Gibson-Assemblierung zusammengesetzt und in kompetente Zellen von E. coli C eingebracht. Erfolgreiche Infektionen führten innerhalb von zwei bis drei Stunden zu einem Rückgang der optischen Dichte. Alle funktionsfähigen Phagen waren auf E. coli C und den verwandten Stamm E. coli W beschränkt und vermehrten sich auf keinem der sechs anderen getesteten Stämme. Einige Phagen wie Evo-Φ69 übertrafen den ursprünglichen ΦX174 im Wettbewerb um Wirte, wobei ihre Häufigkeit um das bis zu 65-Fache zunahm. Ein Phage, Evo-Φ36, integrierte das Protein J des entfernt verwandten Phagen G4, was zuvor bei manuellen gentechnischen Versuchen gescheitert war. Die Kryoelektronenmikroskopie zeigte, dass dieses kürzere Protein (25 Aminosäuren gegenüber 38) im Kapsid eine andere Ausrichtung einnimmt.

Kampf gegen bakterielle Resistenzen

Die synthetischen Phagen bewiesen ihre Fähigkeit, bakterielle Resistenzen zu überwinden. Die Wissenschaftler entwickelten drei resistente E.-coli-Stämme mit Mutationen im waa-Operon, das die Oberflächenrezeptoren modifiziert. Cocktails aus KI-Entwürfen überwanden die Resistenz bei allen drei Stämmen innerhalb von ein bis fünf Passagen, während der ursprüngliche ΦX174 scheiterte. Die erfolgreichen Phagen waren mosaikartig und kombinierten Elemente aus zwei bis drei Entwürfen, wobei sich die Mutationen auf Oberflächenbereiche konzentrierten, die mit Rezeptoren interagieren. Dies unterstreicht den Vorteil der durch KI erzeugten Vielfalt, die mehrere Wege zur Anpassung an Resistenzen bietet und die Phagentherapie von einem zufälligen zu einem systematischen Prozess machen könnte.

Zukunftsperspektiven

Dieser Ansatz öffnet die Tür zur Entwicklung von Phagen gegen Krankheitserreger wie Pseudomonas aeruginosa, das Atemwegsinfektionen verursacht, oder Xanthomonas capestris, das Nutzpflanzen zerstört. Die Evo-Modelle sind öffentlich verfügbar, und die Kosten für die DNA-Synthese liegen bei etwa 0,07 bis 0,45 US-Dollar pro Base. Mit sinkenden Preisen und verbesserten Modellen könnten komplexere Genome entwickelt werden, wodurch sich biologische Möglichkeiten jenseits der natürlichen Evolution erforschen ließen. Diese Entwicklung führt die Biotechnologie zu neuen Horizonten, an denen KI dabei hilft, Probleme wie multiresistente Infektionen zu lösen, die jährlich Hunderttausende Menschen töten.

Quelle: arcinstitute.org