Was ist semantisches Design?
Stellen Sie sich vor, künstliche Intelligenz (KI) liest ein Genom wie ein Buch und ergänzt die fehlenden Teile so, dass sie einen Sinn ergeben. Das ist die Grundlage des semantischen Designs, einer in einem Artikel in Nature beschriebenen Methode. Das von Wissenschaftlern entwickelte Modell Evo kann auf Grundlage des Kontexts prokaryotischer Genome neue DNA-Sequenzen erzeugen. Evo wurde mit Daten aus OpenGenome trainiert, einer Sammlung von mehr als 80 000 bakteriellen und archaeellen Genomen sowie 2 Millionen Phagen- und Plasmidsequenzen mit insgesamt 300 Milliarden Nukleotiden.
Das Modell Evo 1.5, eine erweiterte Version des ursprünglichen Evo 1, verarbeitet Sequenzen mit einer Länge von bis zu 8192 Token. In Tests konnte es konservierte Gene wie rpoS aus Escherichia coli mit einer Genauigkeit von 85 % vervollständigen, wobei lediglich 30 % der Eingabesequenz vorgegeben waren. Für Operons wie trp oder modABC erzeugte es Sequenzen mit einer Übereinstimmung von mehr als 80 % mit natürlichen Proteinen, selbst wenn Antisense-Stränge zur Steuerung verwendet wurden.
Erzeugung von Toxin-Antitoxin-Systemen
Semantisches Design hat sich bei der Entwicklung von Toxin-Antitoxin-Systemen bewährt, die Bakterien zur Abwehr von Phagen einsetzen (Viren, die Bakterien infizieren und sich in ihnen vermehren). Für Typ-II-Systeme erzeugte Evo das Toxin EvoRelE1 mit einer Übereinstimmung von 71 % mit RelE, das das Bakterienwachstum um 70 % reduzierte. Anschließend entstanden aus diesem Toxin als Prompt die Antitoxine EvoAT1 bis EvoAT4, die das Wachstum zu 70–100 % wiederherstellten. EvoAT2 neutralisierte drei natürliche Toxine: RelE, MazF und YoeB, obwohl es nur eine Übereinstimmung von 21–27 % mit natürlichen Proteinen aufwies.
Für Typ-III-Systeme entwickelte Evo das Toxin EvoT1, das die Überlebensrate der Bakterien auf 33 % senkte, ohne eine signifikante Übereinstimmung mit bekannten Toxinen aufzuweisen. Das Antitoxin EvoAT6, eine RNA-Sequenz mit einer Übereinstimmung von 78 % mit ToxI aus Bacillus multifaciens, neutralisierte ToxN mit einer Erfolgsquote von 88 %. Von AlphaFold 3 vorhergesagte Strukturen zeigten Ähnlichkeiten bei den Sekundärstrukturmotiven, obwohl die Sequenzen unterschiedlich waren.
Neue Anti-CRISPR-Proteine
Evo entwarf außerdem Anti-CRISPR-Proteine (Acr), die CRISPR-Cas-Systeme blockieren. Durch die Verwendung von Prompts aus Acr-Operons entstanden Kandidaten wie EvoAcr1 bis EvoAcr5. Diese schützten Bakterien in Überlebens- und Phageninfektionstests mit einer Erfolgsquote von 74–101 % vor SpCas9. EvoAcr1 und EvoAcr2 wiesen keine signifikante Übereinstimmung mit bekannten Proteinen auf, funktionierten aber dennoch zuverlässig. EvoAcr3 zeigte eine Übereinstimmung von 25 % mit dem Sigma-70-Faktor, EvoAcr4 von 58 % mit AcrIIA2 und EvoAcr5 von 31 % mit AcrIIA4.
Diese Proteine setzten sich aus Fragmenten von 15–31 natürlichen Proteinen zusammen, ähnlich wie De-novo-Designs aus RFdiffusion oder BindCraft. Die Erfolgsquote von 17 % in den Tests übertraf die Erwartungen, ohne dass strukturelle Annahmen erforderlich waren.
SynGenome: Datenbank künstlicher DNA
Evo erzeugte SynGenome, eine Datenbank mit mehr als 120 Milliarden Basen synthetischer DNA aus 1,7 Millionen Prompts von UniProt. Jeder Prompt führte zu Sequenzen, die gemäß Gene Ontology und InterPro annotiert wurden. SynGenome bewahrt natürliche Muster wie ORF-Längen oder die Häufigkeit von Pfam-Domänen (Korrelation von 0,78 mit OpenGenome).
Das Assoziationsnetzwerk in SynGenome offenbarte Verbindungen, beispielsweise zwischen DUF2871 und Cytochrom c oder zwischen DUF2797 und Rhomboid-Domänen, was Hypothesen über unbekannte Funktionen stützt. Die Datenbank enthält chimäre Proteine wie Domänenfusionen und ist unter evodesign.org/syngenome für weitere Forschungszwecke verfügbar.
Dieser Ansatz eröffnet neue Möglichkeiten für das Design von Genen jenseits der natürlichen Evolution und bietet Anwendungen in der Biotechnologie.
