Anthropic hat ein Forschungsexperiment vorgestellt, in dem ein internes Claude-Modell kleine Proteine entwarf, die Skorpion-Neurotoxine binden können. Nach Angaben des Unternehmens erfüllten 17 von 211 getesteten Entwürfen die Laborkriterien, jeweils für eines von vier für Menschen gefährlichen Toxinen. Das Modell erzeugte nicht nur Kandidaten, sondern entschied auch über deren Auswahl für weitere Tests.
Fünf Toxine und der Versuch, mehrere Ziele zugleich zu binden
Die Forschenden von Anthropic wählten Cn2 aus Mexiko und Ts1 aus Brasilien aus. Hinzu kamen AaH I und AaH II aus Nordafrika sowie LqhIII aus dem Nahen Osten. Die Entwürfe sollten auf jene Stellen zielen, über die sich diese Toxine an Natriumkanäle anlagern. Laut dem Unternehmen suchte Claude in der Protein Data Bank und der AlphaFold-Datenbank nach geeigneten Strukturen und wählte für jedes Toxin fünf konkrete Aminosäurepositionen aus, an denen die neuen Proteine binden sollten.
Der Auftrag umfasste vier Arten von Entwürfen. Neben Proteinen gegen einzelne Toxine sollte das Modell auch Kandidaten entwickeln, die das Paar Ts1 und Cn2, die Gruppe AaH II, AaH I und LqhIII oder alle fünf Toxine gleichzeitig binden könnten. Die Forschenden sehen darin die Möglichkeit, die Zahl der Bestandteile eines möglichen universellen Gegengifts zu verringern.
Das Modell steuerte Werkzeuge und Kandidatenauswahl
Nach Angaben von Anthropic arbeitete das interne Modell in der Umgebung Claude Science 64 Stunden lang weitgehend autonom. Den ursprünglichen Auftrag und vier Folgeanweisungen entwickelten die Forschenden gemeinsam mit der auf Finanzanlagen spezialisierten Research-Firma Citrini Research. Unter ihrer Aufsicht analysierte das Modell außerdem die Forschungsdaten, erstellte Grafiken und verfasste den Abschlussbericht.
Die erste Anweisung legte Ziele, verfügbare Werkzeuge sowie Regeln für Neuartigkeit, Bewertung und Filterung fest. Claude bestimmte laut dem Unternehmen anschließend selbst die Qualitätsschwellen, entschied über den Einsatz der einzelnen Werkzeuge und entwickelte Strategien für Proteine, die mehrere Toxine binden sollten.
Anthropic zufolge erzeugte das Modell mit zwölf Entwurfswerkzeugen 318.484 Kandidaten und filterte diejenigen heraus, die einem Toxin oder einem bekannten Protein ähnelten. Anschließend sagte es die gemeinsamen Strukturen von 553.052 Entwurf-Toxin-Paaren voraus und prüfte sie. Der Rechenaufwand lag in der Größenordnung von 10.000 GPU-Stunden.
Für die Labortests wählte Claude 180 Entwürfe aus; das Team ergänzte mit seiner Hilfe weitere 31. Laut Anthropic umfasste die endgültige Auswahl 60 Kandidaten gegen einzelne Toxine, 30 gegen das Toxinpaar der β-Familie und weitere 30 gegen die drei Toxine der α-Familie. Die größte Gruppe bildeten 91 Entwürfe, die auf alle fünf Toxine ausgerichtet waren.
Die Bindung musste sich in beiden Laboren bestätigen
Die Laborarbeiten übernahmen laut Anthropic Adaptyv Bio und Twist Bioscience, die die Proteine auf unterschiedliche Weise herstellten. Adaptyv Bio nutzte ein zellfreies System mit dem aus Bakterien gewonnenen Apparat zur Proteinproduktion. Twist Bioscience stellte die Entwürfe in menschlichen Nierenzellen als Fusionen mit dem Fc-Teil eines Antikörpers her. Beide Labore maßen die Bindung mittels Oberflächenplasmonenresonanz.
Als erfolgreich wertete Anthropic einen Entwurf nur dann, wenn er in sämtlichen Wiederholungen in beiden Laboren eine Bindung zeigte. Jede gemessene Dissoziationskonstante KD musste höchstens 1 µM betragen. Zugleich durfte das Protein kein Bindungssignal gegenüber dem nicht verwandten menschlichen Protein CLEC12A zeigen, das zur Kontrolle unerwünschter Bindungen diente.
Stärkste Kandidaten banden Cn2, Mehrfachbindung gelang nicht
Anthropic verzeichnete sieben erfolgreiche Entwürfe gegen Cn2, vier gegen AaH II, vier gegen AaH I und zwei gegen LqhIII. Keines der für mehrere Toxine entworfenen Proteine erfüllte die Kriterien für mehr als ein Ziel. In der Untergruppe der 60 auf ein einzelnes Toxin ausgerichteten Entwürfe waren elf erfolgreich, also 18 %. Das Unternehmen bezeichnet diese Erfolgsquote als vergleichbar mit üblichen Protein-Design-Kampagnen einschließlich seiner eigenen früheren Arbeit.
Die stärksten Kandidaten waren dem Unternehmen zufolge Cn2-B1 und Cn2-B2. Beide zielen auf das Toxin Cn2 des mexikanischen Skorpions Centruroides noxius. In beiden Laboren lagen ihre KD-Werte im einstelligen Nanomolarbereich; ein niedrigerer Wert steht für eine festere Bindung.
Konkurrenz-Bindungsversuche deuten laut Anthropic darauf hin, dass die gegen Cn2 gerichteten Proteine dieselbe oder eine benachbarte Stelle wie der Antikörper LR besetzen. Für diesen wurde eine Neutralisierung von Cn2 bei Mäusen beschrieben. Seine Bindungsstelle überlappt mit dem Bereich, über den sich das Toxin an den Natriumkanal anlagert.
Daten für weitere Forschung, noch kein fertiges Gegengift
Anthropic betont, dass das Experiment lediglich eine Bindung an rekombinante, im Labor hergestellte Toxine nachgewiesen hat. Keiner der Entwürfe wurde auf eine Neutralisierung des Toxins in Zellversuchen oder auf Wirksamkeit in lebenden Tieren getestet. Deshalb bezeichnet das Unternehmen das Ergebnis nicht als entwickeltes Gegengift.
Für die weiterführende Forschung veröffentlicht Anthropic alle 211 Entwürfe einschließlich ihrer vorhergesagten Strukturen, Bewertungen und experimentellen Daten.
