Anthropic představil výzkumný experiment, v němž interní model Claude navrhoval malé proteiny schopné vázat štíří neurotoxiny. Podle firmy splnilo laboratorní kritéria 17 z 211 testovaných návrhů, každý vůči jednomu ze čtyř toxinů nebezpečných pro člověka. Model přitom nejen vytvářel kandidáty, ale také rozhodoval o jejich výběru pro další zkoušky.
Pět toxinů a pokus zasáhnout více cílů současně
Výzkumníci Anthropicu vybrali toxin Cn2 z Mexika a Ts1 z Brazílie. Severní Afriku zastupovaly AaH I a AaH II, Blízký východ LqhIII. Návrhy měly mířit na místa, kterými se tyto toxiny připojují k sodíkovým kanálům. Claude podle firmy hledal vhodné struktury v Protein Data Bank a databázi AlphaFold a pro každý toxin zvolil pět konkrétních aminokyselinových pozic, na něž se měly nové proteiny navázat.
Zadání zahrnovalo čtyři typy návrhů. Vedle proteinů proti jednotlivým toxinům měl model hledat také takové, které by zasáhly dvojici Ts1 a Cn2, trojici AaH II, AaH I a LqhIII nebo všech pět toxinů najednou. Výzkumníci v tomto vícecílovém přístupu vidí možnost snížit počet složek potřebných v případném univerzálním protijedu.
Model řídil nástroje i výběr kandidátů
Podle Anthropicu pracoval interní model v prostředí Claude Science převážně autonomně po dobu 64 hodin. Úvodní zadání a čtyři následné pokyny výzkumníci připravili ve spolupráci s investičně-výzkumnou firmou Citrini Research. Pod jejich dohledem model také analyzoval výzkumná data, vytvářel grafy a sepsal závěrečnou zprávu.
Počáteční instrukce stanovily cíle, dostupné nástroje i pravidla novosti, hodnocení a filtrování. Samotný Claude pak podle firmy nastavoval prahy kvality, rozhodoval o využití jednotlivých nástrojů a vytvářel strategie pro proteiny zaměřené na více toxinů. Jeho úloha tak zahrnovala i průběžné řízení výpočetního postupu, nikoli pouze vytvoření seznamu proteinových návrhů.
Anthropic uvádí, že model pomocí 12 návrhových nástrojů vytvořil 318 484 kandidátů a vyřazoval ty, které připomínaly toxin nebo známý protein. Následně předpověděl společné struktury a prověřil 553 052 dvojic návrh–toxin. Výpočetní práce si vyžádala řádově 10 000 GPU hodin.
Pro laboratorní zkoušky Claude vybral 180 návrhů; tým s jeho pomocí doplnil dalších 31. Podle Anthropicu konečný soubor obsahoval 60 kandidátů proti jednotlivým toxinům, 30 proti dvojici toxinů rodiny β a dalších 30 proti trojici rodiny α. Největší skupinu tvořilo 91 návrhů zaměřených na všech pět toxinů.
Vazba musela obstát v obou laboratořích
Laboratorní část podle Anthropicu zajistily Adaptyv Bio a Twist Bioscience, každá s jiným způsobem přípravy proteinů. Adaptyv Bio použila bezbuněčný systém s aparátem pro tvorbu proteinů získaným z bakterií. Twist Bioscience připravila návrhy v lidských ledvinných buňkách jako fúze s Fc částí protilátky. Obě laboratoře měřily vazbu metodou povrchové plazmonové rezonance.
Za úspěšný Anthropic označil jen návrh, který vykázal vazbu ve všech opakováních v obou laboratořích. Každá naměřená disociační konstanta KD musela být nejvýše 1 µM. Současně protein nesměl vykazovat vazebný signál vůči nesouvisejícímu lidskému proteinu CLEC12A, který sloužil ke kontrole nežádoucí vazby.
Nejsilnější návrhy cílily na Cn2, vícecílové neuspěly
Anthropic zaznamenal sedm úspěšných návrhů proti Cn2, čtyři proti AaH II, čtyři proti AaH I a dva proti LqhIII. Žádný z proteinů navržených proti více toxinům nesplnil kritéria pro více než jeden cíl. V podskupině 60 návrhů určených proti jedinému toxinu uspělo 11, tedy 18 %. Firma tuto úspěšnost označuje za srovnatelnou s běžnými kampaněmi návrhu proteinů včetně své předchozí práce.
Nejsilnějšími kandidáty byly podle firmy Cn2-B1 a Cn2-B2, zaměřené na toxin Cn2 mexického štíra Centruroides noxius. Obě laboratoře u nich naměřily KD v jednotkách nanomolů; nižší hodnota znamená pevnější vazbu.
Konkurenční vazebné experimenty podle Anthropicu naznačují, že proteiny proti Cn2 obsazují stejné nebo blízké místo jako protilátka LR. U ní byla popsána neutralizace Cn2 u myší. Její vazebné místo překrývá oblast, kterou toxin přiléhá k sodíkovému kanálu.
Data pro další výzkum, nikoli hotový protijed
Anthropic zdůrazňuje, že experiment prokázal pouze vazbu na rekombinantní toxiny vyrobené v laboratoři. Žádný návrh nebyl testován na neutralizaci toxinu v buněčných pokusech ani na účinnost u živých zvířat, takže firma výsledek neoznačuje za vyvinutý protijed.
Pro navazující výzkum Anthropic zveřejňuje všech 211 návrhů včetně jejich předpovězených struktur, skóre a experimentálních dat.
